Die Kathedrale vermittelt eine mittelalterliche Atmosphäre. Sie wurde zu einer von Kriegen geprägten Zeit erbaut und 1180 fertiggestellt. Deshalb wirkt sie besonders wehrhaft. Aufgrund ihrer beeindruckenden Mauern diente sie während des Spanischen Bürgerkriegs als Luftschutzbunker. Es heißt, dass sogar Franco selbst in den Mauern Zuflucht suchte.

Dank der Universität von Salamanca konnte die Stadt bis zum Ende des 15. Jahrhunderts deutlich an Bevölkerung und Bedeutung gewinnen. Die alte Kathedrale bot nicht mehr genügend Platz und war zu klein für den Bedarf der Zeit. Gleichzeitig setzte sich der gotische Stil durch und ließ die romanischen Gebäude veraltet wirken. So begann man 1513 mit dem Bau der neuen Kathedrale, die eine der größten Kathedralen Spaniens werden sollte und zwei Jahrhunderte später im Jahr 1733 fertiggestellt wurde. Sie ist das höchste Gebäude in Salamanca und vereint die vorherrschenden Stile der verschiedenen Epochen während ihrer Errichtung: Gotik, Renaissance und Barock.