Die Universität ist aufgrund ihres historischen, künstlerischen und kulturellen Wertes der Stolz der Stadt. Sie wurde 1218 von König Leon Alfonso IX. gegründet. Sie wurde in der Magna Carta von Alfonso X. 1254 als Universität anerkannt.

In ihren Anfängen folgte sie dem Modell von Bologna, das den Studien des Zivil- und Kirchenrechts Vorrang vor den theologischen und philosophischen Studien einräumte, wobei die Universität von Paris einen höheren Stellenwert hatte. Sie wurde zur angesehensten Universität Europas und hatte ihren größten Einfluss in Europa während des 15. und 16. Jahrhunderts. Unbedingt sehenswert ist die platereske Fassade und im Inneren das Unterrichtszimmer Fray Luis de León oder die Reliefs im Treppenhaus des Kreuzgangs. Die auf das Jahr 1254 zurückgehende Bibliothek, die von Alfons X. dem Weisen gegründet wurde, beherbergt Manuskripte und Inkunabeln, deren Wert nicht zu beziffern ist.

Gleich vor der Universität befindet sich der Patio de Escuelas Mayores, der so angelegt wurde, dass man die große Fassade der Universität besser betrachten kann. In diesem Innenhof befinden sich das Studentenkrankenhaus (1412), wo sich heute das Rektorat befindet, der gotische Bau der Escuelas Mayores (1415), die Escuelas Menores (1533) und natürlich die Fassade der Universität (1512-1516).

Durch den Patio de Escuelas Menores gelangen Sie zum Deckenfresko „Cielo de Salamanca“, dem „Himmel über Salamanca“. Es verkörpert eine astrologische Abhandlung, die vermutlich für pädagogische Zwecke in den Bereichen Astronomie und Astrologie an der Universität verwendet wurde. In Studentenchroniken ist zu lesen, dass man den Frosch an der Fassade der Universität finden muss, wenn man seine Prüfungen und das Studium bestehen will. Wenn man ihn ganz ohne Tipps sucht, ist es eine kleine Herausforderung und ein gewisser Stolz, ihn zu finden.